Safina interesējies par klasisko mūziku kopš agras bērnības. 17 gadu vecumā viņš iestājās Luigi Cherubini konservatorijā Florencē, kur iegūtās zināšanas jau drīz sniedza iespēju izpildīt dažādu operu ārijas uz labāko Eiropas opernamu skatuvēm.
Pēdējo gadu laikā Safina vairs neizpilda tikai akadēmisko mūziku, bet, pateicoties mīlestībai pret rokmūziku un savām iecienītākajām grupām Genesis, The Clash, Simple Minds un U2, apvieno to ar modernāku izpildījumu, dēvējot savu daiļradi par "operas roku".
"Savu karjeru sāku kā operdziedātājs, pēc tam izmēģināju spēkus popmūzikas un roka žanrā, līdz visbeidzot nolēmu to visu apvienot un radīt ko jaunu un interesantu," stāsta Safina.
Kā vēsta koncerta rīkotāji, Safina bieži uzstājas arī duetos. Viņa partneri bijuši gan Hosē Karerass, gan Eltons Džons, gan Sāra Braitmena. 2001.gadā Safina piedalījās Baza Lūrmena filmas "Moulin Rouge" skaņu celiņa radīšanā, kopā ar Evanu Makgregoru izpildot dziesmu "Your Song". Viena no populārākajām Alesandro Safinas dziesmām "Luna" izmantota seriālā "Klons", kurā dziedātājs piedalījies arī kā aktieris, atveidojot pats sevi.
Šobrīd Safina izdevis astoņus studijas albumus, 2013.gada pavasarī gaidāms devītais. Viņš bieži dodas koncertturnejās, izpildot gan klasiskus skaņdarbus, gan savas oriģinālkompozīcijas. Rīgā dziedātājs uzstāsies kopā ar orķestri.