Neapoles mastifiem līdzīgie suņi, ticams, attīstījušies Tibetas apkārtnē pirms vairāk nekā pieciem tūkstošiem gadu. Mūsdienās zināmos mastifus gan radījuši audzētāji un entuziasti Neapolē, Itālijā, no kuriemes radies šķirnes nosaukums. Suns, kas būs izmērā liels un kas varēs aizstāvēt saimnieku un teritoriju uzbrukuma gadījumā – ar tādu mērķi Neapoles mastifi tika radīti. Protams, bija vajadzīgs arī tāds suns, kas būtu ļoti uzmanīgs un uzticīgs ģimenei. Tāpēc arī, runājot par Neapoles mastifu, tiek runāts par uzmanīgo milzi – šo salīdzinājumu mastifs pavisam noteikti attaisno!
Iespējams, filmas par Hariju Poteru fani šo suni atpazīs kā lielā varoņa Hagrida mīluli, bailīgo Ilkni. Tieši Neapoles mastifa šķirnes mīlulis filmējās daudzās tik populārajās filmās par jauno burvi.